雷培芸, 王栋刚, 杨渝生, 尹僖

( 重庆医科大学附属儿童医院, 重庆400014)

【摘要】目的: 观察曲普瑞林( 达菲林) 治疗特发性中枢性性早熟( ICPP) 患儿身高的变化。方法: 用达菲林治疗16例ICPP女孩12个月( 8例) 、24个月( 8例) , 观察治疗前后LHRH兴奋试验促卵泡素( FSH) 和促黄体素( LH) 峰值、子宫卵巢体积、骨龄(BA) 、第二性征和身高、体重的变化。CHN法评估骨龄, 并用该法预测成人终身高( PAH) 。结果: 治疗6个月后乳房、子宫、卵巢缩小, LH、FSH峰值下降;随着疗程增加, 体重指数(MBI) 上升; 骨成熟减缓, BA/CA( 生活年龄) 下降, 治疗前及治疗後12、24个月分别为( 1.30±0.13) cm/年、( 1.21±0.09) cm/年、( 1.15±0.08) cm/年(P<0.05); 生长速率(GV) 第二年明显减缓, 治疗12、24个月分别为( 6.06±1.39) cm/年、( 4.83±1.29) cm/年(P<0.05)。按CA的身高标准差分值(HtSDSCA) 随着疗程下降, 治疗前为( 0.80±0.43) , 治疗后12、24个月分别为( 0.68±0.50)和( 0.51±0.54) ; 按BA的身高标准差分值(HtSDSBA) 随着疗程上升, 治疗前为( - 1.51±0.78) , 治疗后12、24个月分别为( - 0.99±0.60) 和( - 0.95±0.80) , 治疗前后差异有显著性( P<0.05) 。PAH随着疗程增加, 治疗前为( 153.8±5.8) cm, 治疗后6、12、24个月分别为( 156.7±6.8) cm、( 157±6.1) cm和( 158.9±5.7) cm。结论: 曲普瑞林能延缓骨成熟, 调节生长和成熟之间的平衡, 有利于改善预测成人终身高。建议疗程至少1年以上。治疗第二年生长速率明显下降, 此时若配合生长激素治疗, 对改善终身高更有益。

【关键词】曲普瑞林; 治疗; 特发性中枢性早熟; 身高变化

我院在2001年7月~2003年7月用达菲林治疗16例特发性中枢性性早熟( ICPP) 患儿, 观察治疗期间身高和骨龄(BA) 的变化, 并评价其疗效。

1 对象和方法

1.1 对象: 入选标准[1]: ( 1) 8岁前乳房发育或10岁前月经初潮;( 2) 促性腺激素释放激素(LHRH) 激发试验: 促黄体生成素(LH)峰值>12 IU/L, LH峰值/促卵泡素( FSH) 峰值>0.7; ( 3) 卵巢增

大, B超下见卵巢容积>1 ml, 多个卵泡直径>4 mm; ( 4)BA大于实际年龄1.5年以上; 并<12岁; ( 6)MRI或CT除外脑、肾上腺和卵巢器质病变。符合以上标准女童16例,发病年龄4.5～7.8岁,平均6.6岁, 初诊年龄4.6～8.5岁, 平均7.4岁; 初诊BA平均9.1岁; 性发育按Tanner分期, 乳房B2期8例, B3期7例, B4期1例; 阴毛PH2期3例, 余为PH1期; 2例有少许腋毛。

1.2 方法: 确诊为ICPP的患儿给曲普瑞林( 达菲林, 法国博福-益普生制药公司生产) 治疗。首剂量80～110 !g/kg肌肉注射。2周后加强1次, 以后每4周1次。3个月后根据性腺轴的抑制情况减为60～100 !g/( kg·4周) 维持治疗。每个月测量身高、体重及副性征, 3、6个月后复查LHRH激发试验和性激素水平, 每6个月复查1次BA, BA用CHN法评估, 上海瑞金医院WizardV2.1软件预测成

人终身高。疗程18～24个月。

1.3 统计学处理: 用方差分析和t检验。

2 结果

2.1 第二性征的变化: 乳房治疗后6个月后有7例完全消退, B2期5例, B3期4例; 12个月后又有2例消退, B2期5例, B3期2例。疗程24个月的8例患儿由治疗前B2期1例, B3期7例在治疗结束时5例

完全消退, B2期3例(见表1)。3例阴毛, 2例腋毛生长的患儿治疗前后变化不明显。

2.2 LHRH激发试验: 治疗6个月后LHRH激发试验全部回到青春期前水平。

2.3 骨龄的变化: 经治疗后骨龄增长减缓, 治疗6个月后骨龄增加0.4岁, 治疗12个月后增加0.6岁, 治疗24个月后骨龄增加1岁。骨龄和实际年龄(CA) 的比值(BA/CA) 随着疗程而下降, 治疗前、治疗后12、24个月分别为( 1.30±0.13) 、( 1.21±0.09) 、( 1.15±0.08)(P<0.05)( 见表2) 。

2.4 身高的变化

2.4.1 生长速率(GV) : 治疗头6个月GV减低不明显( 7.5±3.2)cm/年,随着疗程增加GV减缓, 治疗7～12个月GV为( 5.7±1.5) cm/年, 治疗12～24个月GV为( 4.7±1.3) cm/年(P<0.05)。按CA的身高标准差分值(HtSDSCA) 随着疗程下降, 治疗前为( 0.80±0.43) , 治疗后12、24个月分别为( 0.68±0.50) 和( 0.51±0.54) ; 按BA的身高标准差分值(HtSDSBA) 随着疗程上升, 治疗前为( - 1.51±0.78) ,治疗后12、24个月分别为( - 0.99±0.60) 、( - 0.95±0.80) , 治疗前后比较, 差异有显著性(P<0.05)( 见表2) 。

2.4.2 成人终身高预测: PAH随着疗程增加而增加, 治疗前为( 153.8±5.8) cm, 治疗后6、12、24 个月分别为( 156.6±6.8) cm、(157.8±6.1) cm、( 158.9±5.7) cm。治疗前和治疗后12、24个月比较差异有显著性(P<0.05), 治疗前和治疗后6个月比较, 治疗后12和24个月比较差异无显著性( 见表2) 。

2.5 其他: 体重指数随着疗程逐渐增加,治疗12个月后与治疗

前比较有显著差异( 见表1) 。

表1 ICPP 患儿治疗前后身高、体重、体重指数及乳房的变化( x±s)

观察时间	例数	身高( cm)	体重( kg)	体重指数( kg/m2)	乳房分期
治疗前	16	128.3±7.2	27.1±4.8	16.51±1.41	2.6±0.6
治疗后6个月	16	131.0±7.6	29.8±5.0	17.16±1.39	1.8±0.8
12 个月	16	132.6±7.9	31.6±5.7	17.42±1.59△	1.6±0.7
24 个月	8	137.2±8.9	34.6±9.5	18.36±2.86	1.4±0.5

注: 与治疗前比较, ΔP<0.05。

3 讨论

ICPP患儿治疗的目的一是控制过早的性发育, 防止月经早潮, 恢复其实际年龄应有的心理行为, 二是改善成年期的最终身高, 在当前社会, 后者更为重要。达菲林是GnRHa缓释剂之一, 它将天然的GnRH第六位上的L- 甘氨酸人工的置换为色氨酸, 生物效力提高100倍, 它对受体持续作用使GnRH受体发生降调节从而使垂体分泌LH的细胞脱敏, LH合成和分泌受阻, 进而使性腺活动受到抑制。性腺受到抑制后, 合成和分泌的性激素显著减少, 有效的抑制了骨龄的增长, 使性早熟儿童赢得更多的生长时间, 从而改善成年期的最终身高。本文观察到达菲林对垂体- 性腺轴的抑制作用是非常显著的, 每4周1次肌肉注射就能有效地抑制性腺轴的活动。治疗3个月后乳房就有不同程度的缩小, 6个月后7/16例完全消退, LHRH激发试验和雌激素全部回到青春期前水平。治疗期间骨龄的增长变缓, BA/CA随着疗程的增加而下降, 治疗前和治疗后12个月, 治疗后12个月和24个月差异均存在显著性( P<0.05) 。

表2 ICPP患儿治疗前后骨龄、生长速度及预测成人终身高的变化( x±s)

观察时间	N	BA(岁)	BA/CA	GV(cm/年)	HtSDBA	HtSDCA	GV(cm/年)
治疗前	16	9.9±1.1	1.30±0.13		- 1.51±0.78	0.80±0.43	153.8±5.8
治疗后
6 个月	16	10.2±1.1	1.25±0.11	6.22±2.06	-1.15±0.76	0.74±0.60	156.7±6.8
12 个月	16	10.5±1.1	1.21±0.09△	6.06±1.39	-0.99±0.60△	0.68±0.50	157.8±6.1△
24 个月	8	11.0±0.9	1.15±0.08*	4.83±1.29*	-0.95±0.80	0.51±0.54	158.9±5.7

注: 与治疗前比较, ΔP<0.05, 治疗后12个月与24个月比较, *P<0.05。

GV在治疗头6个月下降不太明显, 治疗12个月后明显减速,HtSDSCA随着疗程下降, HtSDSBA随着疗程的增加而增加。通过治疗PAH有明显的改善, 治疗第一年平均增加4 cm, 治疗第二年PAH增加减慢, 约1 cm左右, 这可能与第二年GV减速,GHIGF-Ⅰ生长轴受抑制有关有关[2], 此时, 若有条件联合生长激素治疗, 对改善成人终身高更有益。有资料表明GnRHa联合生长激素治疗与单用GnRHa比较, GV由( 3.0±0.9) cm/年增加到( 6.0±1.3) cm/年, 疗程2～4年, 终身高要多4～6 cm左右[3, 4]。

我们建议, ICPP儿童疗程至少1年以上, 1年后最好联合生长激素治疗, 这样对改善成人终身高更有益。

参考文献:

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 对中枢性(真性)性早熟诊断和治疗的建议[J].中华儿科杂志, 2003, 41( 4) : 272.

[2] Tuvemo T, Gustafssan J, Proos LA. Growth hormone treatment during suppression of early puberty in adopted girls. Swedish Growth Hormone Advisory Group[J]. Acta Paediatr,1999,88: 928.

[3] Saggese G, Pasquino AM, Bertelloni S,et al.Effect of combined treatment with gonadotropin releasing hormone analogue and growth hormone in patients with central precocious puberty who had subnormal growth velocity and impaired height prognosis[J]. Acta Paediatr, 1995, 84(3):299.

[4] Pucarelli I, Segni M, Ortore M, et al. Effects of combined gonadotropinreleasing hormone agonist and growth hormone therapy on adult height in precocious puberty: a further contribution[J]. J Paediatr Endocrinol Metab, 2003,16(7):1005. 

收稿日期: 2005- 08- 26