应克伟,董勤,陈祺

　　【关键词】　性早熟;矮小;身高

性早熟是一种常见的儿童发育异常,近年来其发病率逐年增高,以女孩8岁,男孩9岁以前出现第二性征为主要特点。性早熟患儿血液中性激素指标升高,同时生长速度加快。所以性早熟患儿的身高往往较同龄、同性别的正常儿童为高。然而,由于过高的性激素促进了骨骺过早地骨化融合,因此,在加速生长2～3年后,随着骨龄的增长,身高增长就会变得缓慢了,在达到正常成人的身高以前,生长即停止。所以,性早熟患儿成年后的身高低于正常人,而且因为性发育过早而智力发育不能同步,对患儿的身心健康危害极大,因此愈来愈受到家庭和社会的关注。

性早熟治疗的目标是控制和减缓第二性征成熟的程度和速度,减缓骨龄的进展,逐渐使其与实际年龄相一致,阻止女孩的月经初潮,恢复儿童实际生活年龄应有的心理行为,最终改善成年后的身高[1]。但是以往治疗儿童性早熟的药物如安宫黄体酮(孕激素,通过对下丘脑的负反馈作用,可抑制垂体促性腺激素的释放,使卵泡不能成熟,从而抑制排卵而达到治疗性早熟的目的)和达那唑(人工合成的17α23乙炔睾丸酮的衍生物,不仅可抑制下丘脑- 垂体- 卵巢轴功能,抑制促性腺激素的生成,而且能直接作用于卵巢,抑制性激素的分泌)都属于性激素,用在儿童体内会产生一定的不良反应(如肥胖、多毛、男性化等) ,且不能延缓骨骺的闭合[2]。要改善性早熟患儿的成年身高就需要在延缓骨龄进展的同时促进身高的增长。近年来我国学者运用中医药治疗性早熟取得良好效果。现就性早熟患儿成年身高治疗方法的选择与改善作如下探讨。

1　促进性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)治疗

GnRHa是目前治疗中枢性性早熟(缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量,提前激活性腺轴功能,导致性腺发育和分泌性激素,使内、外生殖器发育和第二性征出现)的首选药物,它是在天然GnRH分子结构上进行修饰而合成的一种肽类物质,对下丘脑- 垂体- 性腺轴有高度特异抑制作用,能阻止天然GnRH效应,抑制促性腺激素的分泌,使卵泡素( FSH) 、黄体生成素(LH) 、雌二醇( E2 )和睾酮(T)的峰值明显下降,甚至可降至青春期前水平,而且注射GnRHa在体内的半衰期为天然GnRH的3～10倍。目前GnRHa的缓释型制剂主要有曲普瑞林(达必佳)和醋酸亮丙瑞林微球(抑那通) 。

1. 1　GnRHa的应用指征　适用于生长潜能明显受损和同时有剩余生长潜能的患儿,即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者,具体建议如下: (1)骨龄≥2年;女童≤11. 5岁,男童≤12. 5岁。(2)预测成年女童< 150cm,男童< 160cm,或低于其遗传靶身高- 2个标准差数值( SD)者。(3)骨龄/年龄> 1,骨龄/身高年龄> 1,或以骨龄判断身高SD < - 2SD。(4)性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长> 1。有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年身高效果不显著: (1)骨龄女童≥12. 5岁,男童≥13. 5岁; (2)女童初潮后或男童遗精后1年[3]。

1. 2　GnRHa治疗需注意的问题及不良反应　GnRHa治疗可使受治者生长减速,有研究证实接受GnRha治疗后的生长减速一定程度上与性早熟患儿的生长板提前、雌激素暴露以致老化有关,减速程度与开始治疗时和治疗后第1年末的骨龄成负相关[4]。所以应坚持启动GnRHa治疗入选的骨龄界限,避免因患儿生长减速影响家长对治疗的信任度和继续用药的信心。由于GnRHa应用后性激素受抑、生长速度减慢以及骨龄的部分进展,使得GnRHa治疗过程中身高的增长并不直接等于身高净获。有研究发现, GnRHa治疗过程中平均每半年成年身高的改善仅1. 2cm,因此,需2年的疗程才能使成年身高提高5cm[5]。GnRHa治疗的不良反应还有机制不明的体质量增加和通过补钙导致的可逆性骨质减少。

2　生长激素治疗

目前促进身高增长的药物主要是重组人生长激素( rhGH) , r-hGH不但能使生长激素(GH)缺乏儿童的身高呈直线增长,而且对GH水平正常的低身高者同样具有增高作用[6]。R-hGH与GH结构完全相同,由191个氨基酸组成。GH是由脑垂体嗜酸性细胞分泌的一种单一肽链的蛋白质激素。GH促进成骨细胞的增殖,一方面可通过生长激素受体( GHR)直接作用于软骨细胞和成骨细胞,增加软骨细胞数目、促进软骨细胞增殖;另一方面GH还可以通过IGF21、IGF22间接作用于骨,增加细胞的DNA、胶原和非胶原蛋白质的合成,促进骨皮质形成及骨细胞的复制; GH还可以增加破骨细胞活性,促进骨吸收[7] 。

2. 1　GH用于性早熟的治疗 (1)GH适用于那些处于青春发育后期骨骺趋向闭合,身高增长甚微,但是身高还不理想的患儿[8,9] 。(2) GH可用于使用GnRHa治疗而出现生长减速的患儿(GH与GnRHa联合用药) 。由于GnRHa治疗可使骨龄进展减慢,从而通过身高年龄和年龄对骨龄的追赶来实现改善和预测成年身高的目标。但由于在骨龄进展减慢的同时也发生生长速度的减慢,因此影响GnRHa疗效的主要因素是GnRHa应用过程中的生长速度过度减速和骨龄的抑制程度。部分患者在GnRHa治疗中因生长速度过度减慢抵消了骨龄抑制的效应而影响成年身高的改善,或者GnRHa应用一定时间后,因生长过度减慢使成年身高不能进一步改善而失去继续使用GnRHa的意义,而联用r2hGH能有效地克服GnRHa致真性性早熟患儿的生长减速,改善成年身高[10,11]。

2. 2　注意问题及不良反应　GH治疗常见的不良反应有局部皮肤红肿,肌肉、关节痛,水肿,亚临床甲状腺功能减低[12]等。此外,也有可能诱发胰岛素抵抗[13]、糖尿病[14]、高血压[15]等并发症,临床应用时皆应引起注意。但GH, IGF21皆为同化、促分裂因子, IGF21又可抗细胞凋亡,二者皆可致正常及恶性细胞的增殖。超生理剂量GH可诱发恶性肿瘤,促进正常造血细胞或白血病母细胞分化。若GH使用超出惯用剂量,则可伴IGF21显著增高,使发生恶变的风险增加[16]。

3　中药治疗

中医学认为“肾藏精、主生殖”,肾对女性生长发育、生殖调节及衰老起至关重要的作用。早在《素问·上古天真论篇》中就有“女子七岁,肾气盛,齿更,发长;二七天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子”之说。儿童营养失衡,后天培补太过,使肾气过早充盈,气有余便是火,火旺而肾阴相对不足,无以制阳,肾的阴阳失于平衡,造成性发育提前,是导致性早熟的原因。而小儿乃纯阳之体,阳常有余,阴常不足,故出现肾阴亏损,相火偏亢的证候,表现为青春期提前发育,临床表现为“阴虚火旺”的证候。患儿症见第二性征提前出现,伴潮热盗汗、五心烦热、口渴、便秘,舌红少苔,脉细数。治宜滋阴降火,常用知柏地黄汤加减[17]。

小儿肝常有余,精神因素或疾病常可导致小儿肝气郁结,郁而化火;又因肝肾同源,肾主闭藏,肝主疏泄,乳房乃肝经之分野,喉咙阴器又为肝经所绕,若肾阴不足,水不涵木,则易出现肝失疏泄之证。女孩出现乳房及内外生殖器发育,男孩出现喉结,阴茎及睾丸增大,临床表现为“肝郁化火”的证候。患儿症见第二性征提前出现,伴乳房胀痛,烦躁易怒,面赤口苦,大便秘结,舌红苔黄,脉弦细数。治宜疏肝解郁,清心泻火,常用丹栀逍遥散加减[18]。

小儿脾常不足,过食肥甘厚味,阻碍气机升降,脾失健运,水湿内停,凝聚不散则积聚成痰,痰热互结,阴不制阳,阴阳失调,相火妄动,故而“天癸”早至,发育提前,临床表现为“痰热互结”的证候。患儿症见第二性征提前出现,伴形体偏胖,少动懒言,纳差口干,苔腻脉滑。治宜健脾益气,清热燥湿,化痰散结,常用二陈汤加减[19] 。

中药治疗性早熟的机制: (1)中药治疗可起到类似GnRHa治疗的作用。有实验证实滋阴泻火中药对下丘脑GnRHa的紧张性分泌中心及脉冲性分泌中心均有显著的抑制作用,不仅可明显抑制GnRHa 的合成,而且使GnRH 的脉冲释放显著减少[20]。有研究证实滋阴泻火中药可显著上调下丘脑室周核生长抑素( SS)基因及蛋白的表达水平,显著下调腺垂体GH基因及蛋白的表达水平,使肝脏及长骨干骺端软骨细胞IGF21基因的表达亦相应下调,从而明显抑制下丘脑- 垂体- 生长轴的功能[21,22] ,由此起到延缓骨龄进展的目的[23] 。( 2)中药治疗可起到类似GH治疗的作用。有研究证实益肾填精中药可显著下调下丘脑室周核SS基因及蛋白的表达水平,显著上调腺垂体GH基因及蛋白的表达水平,使肝脏及长骨干骺端软骨细胞IGF21基因的表达亦相应上调,从而明显促进下丘脑- 垂体-生长轴的功能[21] ,由此起到促进身高增长的目的。

目前中医药对本病的研究尚处在起步阶段,缺乏规范化的诊断分型标准,缺乏有效的组织研究和对有效方药的筛选及剂型的开发等。针灸、推拿作为中医较好的治疗方法,通过对穴位的刺激,可以达到通经脉、调阴阳、和脏腑的作用,同时可免去儿童服药困难等不便,但在治疗儿童性早熟方面的应用尚不多见,不失为一个较有意义的研究方向。

4　其他治疗方法

4. 1　有氧运动　跑、跳等运动对骨是一种机械刺激,可改善骨的血液供应,使管状骨变长、横径增粗、骨质量增加。有研究证实运动后能使垂体GH的分泌增加,并伴有经由GH依赖性途径的血IGF21水平的升高[24]。有氧运动还可以改善GnRHa治疗时对身高增长的抑制,且无不良反应[25]。

4. 2　补充赖氨酸　赖氨酸是构成人体所有蛋白质的必需氨基酸,对调节体内代谢平衡,提高体内对谷类蛋白质的吸收,改善人类膳食营养,促进生长发育均有重要作用,但其不能由人体合成,必须由食物中摄取。有研究证实在膳食中添加赖氨酸能明显增加小儿的身高[26]。

5　小　结

总之,改善性早熟患儿成年身高的核心问题是促进身高与延缓发育(延缓骨骺的融合) 。GnRHa虽能有效延缓发育,却有减慢身高增长的不良反应; GH虽能有效改善成年身高,却因其不良反应及高昂的价格使家长敬而远之;中药治疗虽然价廉、有效且无明显不良反应,但其辨证论治的原则使得普遍疗效难以得到保证。而以上治疗均需要长期坚持,这对家长及患儿都是不小的负担,从而带来了用药依从性差的问题。因此,改善性早熟患儿成年身高的治疗任重而道远。

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(收稿日期: 2009 - 12 - 11)