梁向荣山东大学齐鲁儿童医院( 山东济南) 250022

王树芳山东省日照市妇幼保健院

王茹山东武警医院( 山东济南)

周朋山东中医药大学临床学院( 山东济南)

中国图书分类号R725 文献标识码B 文章编号1001-4411 (2012) 16-2540-02

【摘要】目的: 观察曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟( ICPP) 的临床疗效，为ICPP 的临床治疗提供依据。方法: 应用曲普瑞林对29 例ICPP 女童进行治疗，观察治疗前与治疗后的第二性征、卵巢发育情况、血清雌二醇( E2) 、垂体促性腺素浓度、骨龄( BA) 、生长速率( GV) 及身高( PAH) 等的变化。结果: 治疗后患儿乳房、卵巢体积均有缩小; E2、促黄体生成激素( LH) 及卵泡刺激素( FSH) 峰值均显著降低; 骨龄成熟延迟，骨龄/实际生活年龄( BA/CA) 值下降; 治疗前预测成人终身高为( 155. 5 ± 0. 61) cm，治疗12 个月后为( 159. 1 ± 0. 81) cm，治疗后较治疗前有明显改善，差异具有统计学意义( P ＜ 0. 01) 。结论: 曲普瑞林治疗ICPP 效果显著，能有效抑制性腺轴及性腺的发育和骨龄的增长，改善成年身高。

【关键词】性早熟;曲普瑞林;疗效

特发性中枢性性早熟(ICPP) 是由下丘脑－ 垂体－ 性腺轴功能不明原因的提前发动而引起的体质性或功能性性早熟，主要表现为第二性征过早发育，使其生理年龄与心理年龄不相适应，易造成社会问题，而且由于ICPP 患儿骨龄发育超前，生长空间缩小，导致最终身高较正常儿矮〔1〕。曲普瑞林为促性腺激素释放激素类似物，我院应用曲普瑞林治疗ICPP 29 例患儿，现将其临床疗效分析如下。

1 资料和方法

1. 1 对象的选择参照文献〔2〕的入选标准，即①女童8 岁前出现无相关病因的第二性征发育，并呈进行性发育( 如乳房发育) ，甚至月经来潮; ②骨龄－生活年龄＞ 1. 5 岁; ③盆腔B 超下见卵巢容积＞1ml，且有多个直径＞4mm 的卵泡; ④促性腺激素释放激素(GnRH) 激发试验促黄体生成素(LH)＞12IU/L，LH 峰值/黄体生成素( FSH) 峰值＞ 1; ⑤检查头颅CT 和垂体MRI、脑电图、眼底及视野等，均排除性腺、肾上腺及中枢神经系统病变所导致的非特发性中枢性性早熟。选择符合上述条件的29 例女童，其中发病年龄最大7.7 岁，最小6.1 岁，平均( 7.3±0.1)岁。

1. 2 方法

1. 2. 1  治疗方法入选对象均采用曲普瑞林( 博福－ 益普生制药公司) 治疗，每28 天肌肉注射一次，左右臀部交替。每次肌肉注射剂量为3.75 mg ( 体重≥30 kg) 和1. 875 mg ( 体重＜ 30 kg) ，3 ～ 6 个月后根据临床反应适当增减药物剂量。

1. 2. 2  观察指标①性征变化: 观察乳房大小变化及Tanner 分期情况; ②身高: 由专人使用同一测量工具测身高3 次，取其平均值; ③骨龄: 由专人采用G － P 图谱法测量骨龄，采用B － P ( Bayley － Pinneau)法〔2〕预测成人期终身高。④卵巢体积: B 超检查并计算卵巢体积，同时观察卵泡数量及大小; ⑤GnRH 激发试验: 上午8∶ 00 ～ 9∶ 00 时静脉注射戈那瑞林( 安徽省马鞍山市生物化学制药厂) 2.5 μg /kg，并于注射前、注射后30、60、90 min 分别采集静脉血2 ml，测血清促卵泡成熟素( FSH) 和黄体生成素( LH) 浓度。

1. 2. 3 统计学分析采用SPSS 11.0 软件包进行数据处理，数据用均数± 标准差( x ± s) 表示，组间比较采用t 检验，P ＜ 0.01 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 治疗前后的第二性征比较29 例女童乳房的Tanner 分期在治疗前分别为B2 期25 侧、B3 期26侧、B4 期5 侧、B5 期2 侧，经曲普瑞林治疗12 个月后乳房明显缩小，Tanner 分期分别为B1 期20 侧、B2期21 侧、B3 期12 侧、B4 期5 侧，较治疗前明显改善，治疗前与治疗后比较差异具有统计学意义( P ＜0.01) 。

2. 2 治疗后的身高速率比较29 例女童经曲普瑞林治疗3 个月后的身高速率为( 7.1 ± 1. 5) cm/年，治疗6 个月后的身高速率为( 6.2 ± 1.2) cm/年，治疗12 个月后的身高速率为( 5.4 ± 1.8) cm/年。经t 检验，治疗3 个月后与治疗6 个月后、治疗6 个月后与治疗12 个月后的身高速率差异均有统计学意义，P ＜0.01。

2. 3 治疗前后的骨龄及预测终身高比较治疗前29例女童的平均骨龄为( 9.5 ± 0.2) 岁，治疗6 个月后骨龄增长( 0.4 ± 0.15 ) 岁，Δ 骨龄/Δ 生活年龄= 0.64; 治疗12 个月后骨龄增长( 0.6 ± 0.11 )岁，Δ 骨龄/Δ 生活年龄= 0.57，经治疗骨龄增长明显减缓。治疗前预测成人终身高为( 155.5 ± 0.61)cm，治疗12 个月后预测为( 159.1 ± 0.81) cm，治疗后预测终身高较治疗前平均增高( 3.6 ± 0.2) cm。

2. 4 治疗前后卵巢体积及卵泡比较治疗前29 例患儿的卵巢体积均＞ 1 ml，均值达( 1.98 ± 0.17) ml。治疗6 个月后平均卵巢体积缩小为( 1.3 ± 0.2) ml，治疗12 个月后平均卵巢体积缩小为( 0.8 ± 0.15)ml。治疗前有14 例可见到多个直径＞ 4 mm 的卵泡;治疗6 个月后其中5 例消失，4 例缩小; 治疗12 个月后9 例消失，2 例缩小，且直径均小于4 mm。

2. 5 治疗前后LH 和FSH 峰值比较治疗前GnRH激发试验的LH 和FSH 峰值分别为( 20.1 ± 2.4) 和( 12.8 ± 1.8) IU/L。治疗6 个月后LH 和FSH 峰值分别为( 1.8 ± 0.24) 和( 2.9 ± 0.17) IU/L，治疗12个月后分别为( 1.2 ± 0.32) 和( 2.2 ± 0.2) IU/L。治疗前后比较，差异均具有统计学意义，P ＜ 0.01。

2. 6 治疗前后血清雌二醇E2 比较治疗前E2 为( 47.56 ± 10.13) ng /L，治疗6 个月后E2 为( 6.43 ±2.51) ng /L，治疗12 个月后E2 为( 5.46 ± 1.31) ng /L，

治疗前后比较，差异具有统计学意义，P ＜ 0.01。

2. 7 不良反应在应用曲普瑞林治疗过程中，有3例在第1 次注射后9 天有少量阴道出血，其余均未发现不良反应。

3 讨论

近年来随着社会的发展和人们生活方式的改变，性早熟患儿呈增多趋势。儿童性早熟包括真性性早熟( CPP) 和假性性早熟( PPP) ，而CPP 是下丘脑－ 垂体－ 性腺轴功能提前发动所致的早熟〔3〕。儿童性早熟的主要危害是由于生长期过短导致其成年后的身高较矮，而且性早熟患儿成年后乳腺等雌激素敏感靶器官的肿瘤发生率增加。20 世纪80 年代初临床开始应用下丘脑促性腺激素释放激素类似物( GnRha) 治疗真性性早熟，并取得了较理想的效果。这种药物在体内产生降调节而使垂体对下丘脑释放的促性腺激素释放激素( GnRh ) 失去敏感性，使垂体促性腺激素( LH、FSH) 分泌受到限制，进而使性腺合成和分泌性腺激素( E2) 减少，过早出现的第二性征即消退〔4〕。曲普瑞林即为促性腺激素释放激素类似物之一。

本文结果显示，经曲普瑞林治疗后，29 例患儿乳房均有不同程度的回缩，卵巢体积也回缩至1ml 以下; 卵泡数量明显减少，且直径均小于4 mm; GnRH激发试验显示，LH 和FSH 峰值较治疗前显著下降，雌激素水平由治疗前的( 47.56 ± 10.13) ng/L 下降至治疗12 个月后的( 5.46±1.31) ng/L，达到了青春期前的水平; 治疗明显抑制了患儿骨龄的增长速度［从治疗前的( 9.5±0.2) 岁到治疗12 个月后的( 0.6 ± 0.11) 岁］，使Δ 骨龄/Δ 生活年龄＜ 1 及骨龄与实际年龄的比值下降，预测终身高较治疗前平均增高达( 3. 6 ± 0. 2) cm。

综上所述，曲普瑞林能有效拟制或减缓ICPP 女童下丘脑－ 垂体－ 性腺轴功能的早熟，显著降低雌激素水平，拟制第二性征的过早发育; 同时能有效延缓骨龄的增长速度，改善终身高，是目前治疗女童特发性中枢性性早熟安全且有效的药物之一。

4 参考文献

1 曾畿生，王德芬. 现代儿科内分泌学基础与临床〔M〕.上海: 科学技术文献出版社，2001: 125 ～ 127

2 王秀娣. LHRH 刺激实验在性早熟鉴别诊断中的意义〔J〕.温州医学院学报，2000，30 ( 4) : 323

3 陈风生，王伟. 儿科内分泌遗传代谢疾病临床新技术〔M〕. 北京: 人民军医出版社，2002: 21 ～ 22

4 马华梅，杜梅联. GnRHa 类似物对特发性中枢性性早熟女孩IGF1 和IGF 结合蛋白3 水平的影响〔J〕. 中华内分泌代谢杂志，2002，3 ( 18) : 223

( 2012-03-29 修回)

〔编校刘莹琦〕